2014 Agabio et Colombo Review Frontiers in Neuroscience

Front. Neurosci. 8:140. doi:10.3389/fnins.2014.00140

GABAB receptor ligands for the treatment of alcohol use disorder:
preclinical and clinical evidence

Agabio R and Colombo G (2014)
Neuroscience Institute, Section of Cagliari National Research Council of Italy

ABSTRACT
The present paper summarizes the preclinical and clinical studies conducted to define the
“antialcohol” pharmacological profile of the prototypic GABAB receptor agonist, baclofen, and
its therapeutic potential for treatment of alcohol use disorder (AUD). Numerous studies have
reported baclofen-induced suppression of alcohol drinking (including relapse- and binge-like
drinking) and alcohol reinforcing, motivational, stimulating, and rewarding properties in
rodents and monkeys.

The majority of clinical surveys conducted to date – including case reports, retrospective chart
reviews, and randomized placebo-controlled studies – suggest the ability of baclofen to
suppress alcohol consumption, craving for alcohol, and alcohol withdrawal symptomatology in
alcohol-dependent patients. The recent identification of a positive allosteric modulatory
binding site, together with the synthesis of in vivo effective ligands, represents a novel, and
likely more favorable, option for pharmacological manipulations of the GABAB receptor.
Accordingly, data collected to date suggest that positive allosteric modulators of the GABAB
receptor reproduce several “anti-alcohol” effects of baclofen and display a higher therapeutic
index (with larger separation – in terms of doses – between “anti-alcohol” effects and sedation).

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Die positiven allosterischen Modulatoren sind ja auch irgendwie bisher wieder im "Nirwana" verschwunden. Lange nichts gelesen, nichts gehört.

Aber das Gabaerge System ist "im Kommen". Sehr bald werden wir aus der etablierten Suchtforschung hören, dass alle schon immer gewusst haben, dass Baclofen wirken muss und dieser Forschungsansatz mit dem GABA-B-Rezeptor die richtige Richtung bedeutet.

Ganz sicher: das Engagement das "wir" hier an den Tag legen wird nicht gewürdigt!

LG jivaro

das Engagement das "wir" hier an den Tag legen wird nicht gewürdigt!

Jegliche Würdigung käme einer Bankrotterklärung der evidenzblasierten Suchtforschung gefährlich nahe.

LG Federico

Liebe jivaro

das Engagement das "wir" hier an den Tag legen wird nicht gewürdigt!

Bitte: Das wird es. Nicht von jener Seite. Aber "hier bei uns" ungemein. Danke dir.

Nicht zu vergessen auch @federico's Beitrag: "konspirative Telefon-Konferenz vom Juli 2013: http://www.alkohol-und-baclofen-forum.de/viewtopic.php?p=22806#p22806

Die temporäre Zulassung von Baclofen in Frankreich hat ganz offensichtlich „schlafende Hunde“ geweckt. Es würde mich deshalb nicht sonderlich wundern, demnächst Arbaclofen in der Pipeline eines anderen Pharmakonzerns (evtl. unter anderem Namen) wiederzufinden.

Die konspirative Telefon-Konferenz (letzte Woche) mit 3 TN einer mir unbekannten, forschenden Pharmafirma aus USA, macht in diesem Kontext Sinn. Die aus meiner Sicht relativ unpräzisen Fragen an mich, bestätigen meine Vermutungen dahingehend. Der Initiator der Konferenz-Schalte sagte mir bei einem Vorgespräch sinngemäß, sie werden verstehen, dass meine Auftraggeber ungenannt bleiben wollen, schließlich wollen sie keine „schlafenden Hunde“ wecken.

Heimlich rückgefragt an der Basis also, Federico als Fachmann; andere Foren werden ähnliche Kontakte zu verzeichnen haben. Direkte Würdigung der Forenarbeit wird auch in Frankreich von Seiten der "alcoologie" nicht laut. Man liess die Foren die Knochenarbeit verrichten und ging Null Risiko ein. Nun nutzt man das Ergebnis widerstrebend.

Etwas Positives: Mir springt aus dieser Übersichtsarbeit erstmals eine anerkennende Haltung gegenüber Olivier Ameisen entgegen: die Entdeckung der Wirksamkeit durch Hochdosierung als sein Verdienst - "wir ziehen in Betracht, dieser These folgen zu müssen", würde ich mal interpretieren. Es ist nicht die erste Arbeit, die es für möglich hält, dass 30mg (eventuell, möglicherweise, vielleicht) zu wenig wirken. Aber der Tenor "Man muss hohe Dosierungen testen" tönt lauter.

Im übrigen bin ich deiner Meinung: Man springt auf den Zug auf, bringt sich in Stellung. Rechtzeitig, noch bevor er richtig abgefahren ist. Mit lauteren, guten Absichten: "FALLS es wirkt, sollte man gleich die UAW ausmerzen." - "FALLS es wirkt, könnten die PAMs wirkungsverstärkend eingesetzt werden, sodass weniger davon benötigt wird - sie wissen ja, die UAW." Die Absicht, ein Revival der PAMs auf dem Buckel von Baclofen zu lancieren, wirkt nicht gerade uneigennützig. Das unterscheidet den Forscher von Ärztinnen wie dir. Daran zu forschen verspricht mehr Renommée und Publikationsmöglichkeiten als die Knochenarbeit mit einem alten, unspektakulären Wirkstoff. Und die Gelder fliessen bereitwilliger für eine solche Forschung. Es ist nur etwas eigenartig, dass im Abstract die PAMs so viel Gewicht einnehmen. Über den Tierversuch hinaus ist noch niemand gekommen damit und im Artikel selbst gibt es kaum was zu sagen dazu.

Additional studies should be conducted... Kannst du's auch nicht mehr lesen?

lg
Lisa

Man liess die Foren die Knochenarbeit verrichten und ging Null Risiko ein. Nun nutzt man das Ergebnis widerstrebend.

Bereits 2011 (be)nutzte Falk Kiefer (ZI Mannheim) das Forum in zweifelhafter Form.
Die versprochene Veröffentlichung kam nie zustande.
Immerhin durfte eine seiner Doktorandinnen die Studie für ihre Dissertation (be)nutzen.
Natürlich ohne das Forum explizit zu erwähnen.

Die einzige nennenswerte Würdigung unserer gemeinsamen Arbeit kam mündlich
von M. Soyka anlässlich eines Posterfrühstücks: „bemerkenswerte Studie, wenn man bedenkt,
dass sie ohne universitäre Unterstützung zustande gekommen ist.“ Erst viel später und auf
private Nachfrage von @Werner, kam es zu einer schriftlichen Erwähnung der Forenarbeit.

Immerhin.

LG Federico

Kleine Korrektur sei gestattet: universitäre Unterstützung hatten wir ja durch Rolf B., der uns völlig uneigennützig half. Positiv gewürdigt wurde, dass wir das ohne pekuniäre Unterstützung geschafft haben. Unsere Statistik in 2012 war top!

Den Datenmissbrauch aus M. habe ich noch immer nicht verwunden. Ändern einfach die H0-Hypothese...und somit das Ergebnis. Ohne Scham..

LG jivaro

Ändern einfach die H0-Hypothese...und somit das Ergebnis. Ohne Scham..

... und das, obwohl im vorgenannten Hause M. bereits die Devise: „Abstinenz ist nicht
das Ziel“ ausgegeben wurde. „Shifting Paradigm“ galt wohl nur für Nalmefen. Umso mehr
empfinde ich klammheimliche Freude über die Hervorhebung des GABA-B-Rezeptors durch
Reckitt Benckiser. Herr Kiefer lässt ihn ja neuerdings unerwähnt ...

LG Federico

..na ja; auf den aktuellen slides gibt es das GABA-system schon, es muss nun nur noch aktualisiert/benannt/zugeordnet/einbezogen werden werden.

Ich bin echt gespannt, wann und wo das passiert....es muss mir wieder etwas mehr egal werden. Ich brauche meine Resourcen dringendst im real-life...
Schon bald wird es völlig salonfähig sein, selbstverständlich sogar - diesen wichtigsten hemmenden Neurotransmitter, die Gamma-amino-buttersäure, zu würdigen. Die Apothekenumschau bewirbt bereits damit den Passionsblumentee zum Entstressen und als Einschlafhilfe. WOW!

Auch die Kombination von Baclofen und Nalmefen scheint denkbar. Logo: der geplante Beutezug durch die Krankenkassen wird in jedem Fall erfolgen.

Leider wurden die guten alten Paspertin-Tropfen gegen Übelkeit vom Markt genommen (die waren "überdosiert").

LG jivaro

@ jivaro
Die PAMs sind (noch) nicht im "Nirvana" verschwunden, aber scheinbar scheint das Geld für die Forschung auszugehen. Addex, die wohl bekannteste Firma auf diesem Gebiet, hat ihr Forschungsbudget von 27 Mio Franken (2012) auf 1,7 Mio (2014 geplant) runterschrauben müssen und bisher haben sie bei "Angst/Depression" gerade die Phase IIa (120 Teilnehmer) abgeschlossen. Die Wirkung über die Zellmembran bei den PAMs scheint wohl deutlich komplizierter als noch vor einigen Jahren angenommen.
Gruss BW

Addex, die wohl bekannteste Firma auf diesem Gebiet, hat ihr Forschungsbudget von 27 Mio Franken (2012) auf 1,7 Mio (2014 geplant) runterschrauben müssen und bisher haben sie bei "Angst/Depression" gerade die Phase IIa (120 Teilnehmer) abgeschlossen.

Die Phase IIa ist zwar abgeschlossen – aber:

Genf (awp) - Der Lizenzpartner von Addex Therapeutics für den Produktkandidaten
ADX71149 bei schweren Depressionen und Angststörungen - Janssen Pharmaceuticals -
ist mit einer Phase-IIa-Studie gescheitert.

Ob man es jetzt Nirvana oder Orkus nennt ...